En 2020 el avance acelerado del virus SARS-COV-2 por varios países y su posterior denominación como pandemia demandó de respuestas inmediatas de la ciencia para tratar a las personas infectadas y prevenir la enfermedad.
Muchos fueron los tratamientos que surgieron a partir de la experiencia ante otros padecimientos virales, el reajuste de productos concebidos para otros fines, además de la producción de vacunas con tecnologías conocidas y otras de nueva generación.
Las empresas farmacéuticas Pfizer, BioNTech y Moderna emplearon el ARN (ácido ribonucleico) mensajero o ARNm el cual funciona a partir de la inyección de fragmentos de ARN que llegan al interior de las células y producen allí la proteína S (espícula) del SARS-CoV-2, el sistema inmune produce anticuerpos específicos y células de memoria contra el virus.
Otras compañías como AstraZeneca, la multinacional Johnson & Johnson y el Instituto Gamaleya –al frente de la Sputnik V– utilizaron un fragmento del código genético del coronavirus que se mezcla con un virus inofensivo, denominado vector adenoviral, que transporta el material genético al cuerpo humano, infecta la células, produce la proteína S del SARS-CoV-2 y también crea memoria inmunológica contra el virus.
A la par de esas vacunas se desarrollaron unas con tecnologías más antiguas, como es el caso de la china Coronavac de la compañía Sinovac sustentadas en virus inactivados, obtenidos a través de la multiplicación de un virus en cultivo celular hasta obtener una alta concentración, luego se inactivan las partículas con una sustancia tóxica y sus proteínas mantienen respuesta inmunitaria en los vacunados.
En cambio, Cuba apostó en sus cinco candidatos vacunales, desarrollados por el Instituto Finlay de Vacunas (IFV) y el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), por las subunidades proteicas obtenidas por vía recombinante, tecnología ampliamente conocida en el país y con suficientes evidencias de seguridad lo que resulta de gran importancia, pues ante la COVID-19 se han acortado los tiempos de las investigaciones clínicas.
Acerca de los tres proyectos vacunales de la serie Soberana –01, 02 y Plus– del IFV, la Agencia Cubana de Noticias conversó con el Doctor en Ciencias Rolando Felipe Ochoa Azze, quien por 23 años se ha dedicado a la actividad de ensayos clínicos en la institución y actualmente se desempeña como especialista de la Dirección de Inteligencia Empresarial y responsable de los ensayos clínicos de Soberana Plus por el centro promotor.
Los científicos cubanos decidieron apostar por vacunas de subunidades proteicas ¿Puede considerarse esta una tecnología antigua? ¿Cuáles son sus potencialidades?
Ante la COVID-19 en el mundo se han utilizado tecnologías de última generación y han demostrado que inducen una alta respuesta inmunológica, pero también han reportado eventos adversos en algunos casos indeseados, como puede ser la formación de coágulos de sangre. Esos eventos no violan el criterio de riesgo-beneficio para suspender su utilización, aunque sí introducen un peligro en su empleo.
Otras vacunas aprobadas por la Organización Mundial de la Salud han demostrado utilidad en la prevención de la enfermedad grave y son de una generación más antigua que las nuestras como es el caso de las de virus inactivados.
Los candidatos vacunales cubanos se basan en la obtención del RBD (dominio de enlace al receptor) de la proteína S, obtenido por vía recombinante, que si bien no son de última generación, aún se siguen utilizando en vacunas producidas por las grandes farmacéuticas, por el ejemplo, es empleada en las vacunas contra la hepatitis B que produce varias compañías del mundo, por lo que no se puede decir que sean tecnologías obsoletas.
Nuestros candidatos han demostrado buenos resultados de inmunogenicidad, quizás ligeramente inferiores a las vacunas de última generación, pero elevadas y tras una tercera dosis con Soberana Plus (FINLAY-FR-01A) esa respuesta inmunológica se incrementa notablemente. Además, tienen la virtud de ser más seguros y menos reactogénicos.
Soberana 01 (FINLAY-FR-01) contiene vesículas de la membrana externa del meningococo serogrupo B (base de la vacuna cubana contra la meningitis meningocóccica), mientras que Soberana 02 (FINLAY-FR-02) el RBD está unido al toxoide tetánico que se utiliza como parte del esquema de con el objetivo de aumentar la inmunogenicidad de la vacuna, y en ambos casos la seguridad ha sido probada con anterioridad.
Independiente de la tecnología, lo que se busca es determinado grado de efectividad contra la enfermedad. En las vacunas de última generación se inocula el material genético que tiene la información del RBD para que las , células lo produzcan, y en nuestros candidatos inyectamos el RBD. El producto es el mismo, uno creado por la propia célula humana y el otro inyectado directamente.
¿Cómo surgieron los candidatos vacunales del IFV? ¿Cuántas instituciones intervienen en su desarrollo?
La decisión de cuál sería el antígeno o estructura proteica a emplear resultó un diseño de mesa. El coronavirus entra a la célula humana, utiliza su maquinaria de síntesis y se reproduce, y la estrategia del IFV fue lograr una proteína que se pareciera más a lo que puede ocurrir después de que el virus infecta al organismo.
Nos decantamos por una proteína recombinante de células de mamíferos superiores y, de manera más específica, se eligieron las células de ovarios de hámster chino. No es que se sacrifique el animal, como pudiera pensarse, sino que se trata de líneas celulares que existen en los laboratorios, han sido exitosas y se conocen hace muchos años en el mundo para la producción de proteínas recombinantes.
La estructura proteica que permite la unión del virus con el receptor sobre la célula humana es el RBD, el cual se diseñó en el IFV. El Centro de Inmunología Molecular (CIM) –al frente de varias vacunas contra el cáncer con esa línea celular–asumió la reproducción del RBD, el cual una vez logrado, se envió al IFV donde se realizan las modificaciones en dependencia de cada candidato vacunal.
En el caso de Soberana 01 el RBD se presenta en formado dimérico (dos proteínas unidas entre sí), se le agrega vesícula de membrana externa del meningococo serogrupo B e hidróxido de aluminio.
Mientras que en Soberana 02 el RBD se obtiene a partir de moléculas separadas, es decir monoméricas, que se conjugan, es decir, se unen aproximadamente seis de ellas al toxoide tetánico y se absorben en hidróxido de aluminio. Asimismo, Soberana Plus, formulación más sencilla, está conformada por dos moléculas de RBD (formato dimérico), adyuvadas en hidróxido de aluminio.
Una vez que se desarrollan cada una de las formulaciones, a partir de componentes que aumentan la inmunogenicidad del producto, estos se envasan en el Centro Nacional de Biopreparados, donde concluye la cadena productiva.
Luego de la producción viene la investigación clínica ¿Cuándo un producto está listo para probarse en humanos?
En una investigación clínica confluyen varios actores. El primero es el promotor, es decir, la institución que desarrolla el candidato vacunal a partir de la realización de las investigaciones preclínicas, los estudios farmacológicos primarios, químicos, bioquímicos y en modelos de animales.
Con todos esos resultados se solicita la autorización al Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED) para iniciar los estudios en humanos.
Para las vacunas de la serie Soberana el promotor principal es el IFV y le corresponde preparar el protocolo de investigación, el cuaderno de recogida de datos, los diarios de eventos adversos, el manual del investigador y otros documentos necesarios, realizar las coordinaciones, seleccionar los sitios clínicos donde se desarrollarán los ensayos y orientar el trabajo del investigador principal.
Todos los ensayos antes de incluir al primer voluntario se inscriben en el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos, son aprobados por un Comité de Ética y por el CECMED, autoridad regulatoria nacional que realiza las auditorías y autoriza los protocolos.
Asimismo, las investigaciones están controlados por especialistas del Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos, quienes supervisan y monitorean el estudio, y el Comité Independiente de Monitoreo de Datos que se encarga de velar, de conjunto con el Comité de Ética, por la confidencialidad de los resultados y la buena marcha de la investigación.
¿Cómo funcionan los candidatos vacunales del IFV? ¿Por qué son necesarias las tres dosis?
Los candidatos vacunales tanto del IFV como el CIGB funcionan de manera similar. Utilizan los fragmentos específicos del virus, el RBD, para que el sistema inmune los reconozca y ofrecen una respuesta inmunitaria dirigida a partes claves del patógeno, en este caso el RBD, encargado de unirse a la célula que el virus va a infectar.
Es preciso aclarar que los mecanismos de defensa del organismo tienen dos vertientes: uno mediado por anticuerpos, que se unen al virus y evitan que entren a la célula, y el otro por los linfocitos T, que protegen contra el virus al reconocer una célula enferma y eliminarla. Los anticuerpos funcionan antes de que el virus entre a la célula y luego los linfocitos eliminan la célula enferma y el virus que se encuentra en ella.
En el caso de las vacunas Soberanas no solo nos hemos centrado en la estimulación de anticuerpos, sino también de esas células protectoras. Desde el inicio se probaron distintas opciones y combinaciones, quisimos que la respuesta fuera lo mayor posible y por eso agregamos Soberana Plus como refuerzo, al ser capaz de estimular las células B de memoria inmunológica y los linfocitos T previamente desarrollados por el virus o por otro candidato vacunal.
Como tercera dosis en un brazo del ensayo clínico en las fases II y III de Soberana 02, demostró mayor respuesta inmune sin aumentar los eventos adversos, al ser una formulación más sencilla, que introduce el elemento necesario para reactivar el sistema inmunológico.
